心肌氯纶化是大量心脏，十分重要病毒欠佳效果的首要情况，现下缺少真接对成氯纶组织细胞的图片特效制疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不单反映了心肌棉纤维化的全新的能够引起病发的管理机制，还发现打了个款已新批性药物的新使用，为相应困局带去了提升性处理好方法。

论述后果

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌食物纤维化中活性聊天上升

研究通过S-亚硝基化掩盖球营养素组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌受损细胞中未查测到，变成 主要设计文本。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是绘制从何而来。某一知道首个确立SNO-PKM2是心肌弹性纤维化的特情人绘制蛋白质，为长效机制的研究选择内在靶点。

图1 SNO-PKM2在心室黏胶纤维化工作中提升

02、淡化位点

Cys49和Cys326是关健工作位点

进行液质色谱-电容串联质谱研究分析，精准扶贫监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO传达关键的位点。系统核验提示 ，沉默不语内源性PKM2后，进行传达Cys49/326S双突变的体（MUT）可完全性阻绝AngII诱惑的SNO-PKM2偏高，并控制CFs启用圆形标志物α-SMA传达，且不影向基线心态下PKM2的四聚化和酶活性酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03作用定律

SNO-PKM2能够抑制PKM2生物驱动程序CFs激活卡

节构具体分析凸显Cys49和Cys326属于PKM2催化剂的作用节构域，遮盖后随便降低了PKM2酶灵催化活性酶，摧毁其高灵催化活性酶四聚体节构（双突然变化体可恢复功效）。功效上，SNO-PKM2利用仰制PKM2，带来糖酵解不利、磷酸戊糖路径激活开通的消化吸收重语言编程，一同会导致线粒体耗氧率降低了、ROS提高、膜电势差损坏，结果是促进推动CFs增值及向肌成纤维棉机构细胞两极分化。心衰的人心肌机构中PK酶灵催化活性酶更为明显降至供体，验证通过了某一功效转换。

图3 SNO-PKM2有利于肾脏成弹性纤维材料人体细胞膜向肌成弹性纤维材料人体细胞膜两极分化

04、分子结构机能

GSN依耐路线驱动下载线粒体神经太过紧绷分化

进行免疫细胞共沉淀物中搭配质谱具体分析，选择出与PKM2能够 用处的凝溶胶核淀粉酶（GSN）为层面中下游大分子。实验室确认，AngII激发后，PKM2与GSN搭配弱化，GSN与驱动力有关核淀粉酶1（DRP1）搭配增加。工作机制上，SNO-PKM2进行减轻PKM2四聚化，宣泄GSN，推动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体轉運，引起线粒体过度的裂开，终究更改密码CFs。敲低GSN或限制CaMKII可传导该的过程，可逆食物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依懒性策略介导DRP1的线粒体转位

5、休内核实

PKM2敲除会加重合成纤维化，转变体可消灭

倡导CFs特女性朋友PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC手木后出现：cKO小鼠二尖瓣伸缩/舒张功能模块严重破坏（EF、FS消减，E/E’偏高），心肌肥大、胶原积聚差异性提升，核实CFs中PKM2缺乏减弱纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双基因突变体后，以上病检表型均差异性终结，而转染天然的型PKM2没有此使用效果，的同时心肌进行中SNO-PKM2水平面、线粒体裂变程度上修复健康。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠再次发生心理肥大和心理纤维棉化

06、治療能力

mitapivat使用量依赖感性减轻症状化学纤维化

身体外研究性展现，mitapivat摄入量依靠性增高PKM2活性酶，变低黏胶纤维素化因素物表达爱；身体里研究性中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，一周1次）后，心脏，十分重要性能、心肌肥大及黏胶纤维素化均为显著促进（P<0.0001），高摄入量能够让EF、FS说出正常值的水平。还有，mitapivat兼备可以防止感染（TAC后尽快给药）和治愈（TAC后2周给药）功效，且无看不出肝肺肾副功效。

图6 mitapivat预治理减少了TAC成脂的心肌合成纤维化和精力衰弱

小文章总结

本探讨探讨头次反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌玻纤化”的全部机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化突显，能够 压制其渗透性与四聚化、干预GSN之间帮助，win7驱动DRP1介导的线粒体神经太过紧绷裂开，以后激活开通卡CFs。PKM2激活开通卡剂（特别是mitapivat）可抑制本病理通道，有效地改善玻纤化。mitapivat已获准临床试验护理用途，安全性能高性明确化，有机会便捷深化至心肌玻纤化临床试验护理探讨探讨，为一种存在靶向冶疗冶疗的肠道疾病供应新措施。

拜谱总结

该研究分析初次阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以采用GSN-DRP1通道驱动程序线粒体过量裂变，最后成功重置心肌成钎维材料素神经元导致心肌钎维材料素化；FDA应用抗癫痫药物mitapivat可可以采用成功重置PKM2阻绝该通道，为心肌钎维材料素化给予新治愈原则。

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参考使用文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.